Le remaniement de l'opéra Irene du compositeur italien Carlo Francesco Pollarolo, qu'il entreprit en 1704, lui apporta son premier succès. Au cours des années suivantes, Scarlatti vécut à Rome, à Naples et à Lisbonne tout en effectuant de nombreuses tournées en Europe en tant que virtuose.

En 1729, il fut appelé à la cour d'Espagne, à Madrid, où il demeura jusqu'à la fin de sa vie. Scarlatti développa des techniques qui continuent à servir de référence pour les compositions destinées à des instruments à clavier.

Il fut le premier compositeur à faire usage de l'arpège - exécution successive des notes d'un accord -, de la répétition rapide d'une seule note et du croisement des mains.

Ses compositions pour instruments à clavier, qui portent le nom de sonates, sont toutes des pièces courtes.

Environ cinq cent cinquante d'entre elles ont été conservées dont un grand nombre sont d'inspiration espagnole. Scarlatti a également composé plusieurs opéras, de la musique sacrée et des œuvres instrumentales.