Il n’y a pas d’indications certaines qu’on lui ait offert le poste de Maître de Chapelle et organiste de l’église de la Compagnie dans la province de Córdoba (actuellement l’Argentine), mais ce fut effectivement le poste qu’il occupa à son arrivée. Le père Pedro Lozano, qui rédigea sa nécrologie, dit à propos de l’activité musicale de Domenico à Córdoba : « Avec un grand intérêt, il fit en sorte que les fêtes fussent célébrées avec un accompagnement musical (...) pour l’extrême satisfaction des Espagnols comme des néophytes. Exaltée par le plaisir de l’écouter, une immense foule emplissait notre église « les jours de fêtes solennelles ». en 1724, huit ans après son arrivée, Zipoli avait terminé ses études de théologie, mais il dut attendre pour être ordonné prêtre, car le siège de Córdoba était vacant. A la vue de sa production américaine, on peut déduire qu’il profita de l’attente pour composer. Bien que l’on ait la certitude de l’existence d’œuvres sacrées composées pendant sa période européenne (les oratorios déjà cités de Sainte Catherine et Saint Antoine de Padoue), à ce jour elles n’ont pas été retrouvées, ce qui rend impossible une étude comparative avec sa production américaine, éminemment liturgique. Cependant, à la lumière des traits stylistiques, on observe d’importantes différences entre les deux périodes de composition dans le domaine de l’harmonie, de la structure formelle et de la texture. La modalité expressive qui se dégage des caractéristiques de ses œuvres américaines parle d’un objectif déterminé, celui de l’évangélisation. Avec une pertinente adaptation au milieu, il simplifie ses moyens, travaillant principalement avec des chœurs en homophonie, des harmonies de base et une instrumentation élémentaire dans le style de la musique didactique. Outre la suppression de la voix de basse (rare chez les indigènes), on observe l’emploi de la redondance des procédés de rhétorique musicale, dans le but de souligner le message évangélisateur du texte. Les solutions choisies par le compositeur sont à mi-chemin entre la complexité esthétique du baroque tardif et un besoin de simplification permettant la participation de la population indigène, seuls interprètes disponibles dans les missions. En Amérique, comme l’affirme le chercheur Bernardo Illari, Zipoli « de compositeur religieux, est devenu un religieux compositeurl».

Lorsqu’à la fin des années 30 le chercheur Francisco Curt Lange commença à s’intéresser de façon critique à Domenico Zipoli, il se demandait encore si « un certain frère Domingo Zipoli, qui fut organiste de l’église des Jésuites de Córdoba » était le même que celui des Sonate d’intavolatura...

Malade de tuberculose, il est transporté pour sa guérison à l’Estancia Santa Catalina, mission située au nord de Córdoba. Son mal s’aggrave et il meurt en 1726. Ses restes mortels reposent dans le cimetière attenant à l’église de la mission. Curieusement, la province de Córdoba compte deux grands musiciens européens qui choisirent son climat sec et montagneux pour soigner leur mal. L’endroit fut la dernière demeure non seulement de Zipoli, mais aussi deux siècles plus tard, de Manuel de Falla.